Блог

Nov 22, 2023

Гнилая проблема: цикл астроцитарной мочевины при болезни Альцгеймера?

01 июля 2022 г. От чего зависит, играют ли астроциты полезную или вредную роль

01 июля 2022 г.

Что определяет, играют ли астроциты полезную или вредную роль в болезни Альцгеймера? Это, конечно, сложно, но исследование, опубликованное в Интернете «Клеточный метаболизм» от 10 июня, частично возлагает вину на метаболизм мочевины в клетках — биохимический путь, который выводит токсины из аммиака. Исследователи под руководством Джастина Ли из Института фундаментальных наук в Тэджоне и Хун Рю из Корейского института науки и технологий в Сеуле (оба в Республике Корея) обнаружили, что при распаде Aβ в астроцитах образуется аммиак, подпитывающий цикл мочевины. и создание токсичных побочных продуктов, в частности вонючего органического соединения путресцина. Избыток путресцина превращается в тормозной нейромедиатор ГАМК, ослабляя синаптическую передачу и ухудшая память. В мышиной модели амилоидоза блокирование выработки путресцина привело к снижению уровня ГАМК до нормального и спасло обучение и память.

Сагар Гайквад из Медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне назвал исследование важным. «Более глубокое понимание метаболизма мочевины в реактивных астроцитах может оказаться решающим для понимания механизмов нейродегенерации», — написал он (полный комментарий ниже).

Ранее Ли и его коллеги сообщили, что реактивные астроциты у мышей с амилоидозом вырабатывают ГАМК. Подавление производства ГАМК спасло синаптическую возбудимость и память. Эта группа также обнаружила повышенное содержание астроцитарной ГАМК в головном мозге с болезнью Альцгеймера (новости конференции за ноябрь 2012 г.; новости за июль 2014 г.). Другая работа зафиксировала избыток полиаминов, таких как аргинин и путресцин, в мозге при болезни Альцгеймера (новости за май 2021 г.; новости за май 2021 г.; Polis et al., 2021).

От Aβ до ГАМК . В астроцитах мыши аутофагия расщепляет Aβ на аспартат и аммиак (NH3); они участвуют в цикле мочевины и производят избыток путресцина, который, в свою очередь, становится ГАМК. [С разрешения Джу и др., «Клеточный метаболизм».]

Чтобы выяснить, что стоит за этим избытком ГАМК, первый автор Ён Ха Джу из IBS изолировал первичные астроциты из коры головного мозга новорожденных мышей дикого типа. Поскольку биохимические предшественники путресцина, аргинин и орнитин, являются частью цикла мочевины, Джу и его коллеги изучили, как этот цикл меняется в ответ на Aβ. В астроцитах, подвергшихся воздействию 1 мкМ синтетического олигомерного Aβ42 в течение пяти дней, цикл мочевины ускорился вдвое. В частности, уровень фермента орнитиндекарбоксилазы 1 (ODC1) был повышен, превращая орнитин в путресцин, а не в его обычный конечный продукт — глутамат.

Как Aβ усилил цикл мочевины? Клетки, обработанные Aβ, накапливали аспартат и аммиак, которые участвуют в цикле. Подавление аутофагии снизило количество этих метаболитов почти до контрольного уровня, что позволяет предположить, что аутофагическая деградация Aβ приводит к образованию токсичных отходов, управляющих циклом.

Подавление ферментов цикла мочевины, особенно ODC1, с помощью коротких шпилечных РНК вдвое уменьшило количество путресцина и вернуло ГАМК к уровням, наблюдаемым в контрольных астроцитах. Кроме того, ингибирование ODC1 подавляет перекись водорода (H2O2), токсичный побочный продукт производства ГАМК, который способствует окислительному стрессу. Это также снизило содержание аммиака, еще одного побочного продукта производства ГАМК. Это предполагает существование петли токсической обратной связи в ответ на Aβ, где синтез путресцина и ГАМК производит аммиак, который далее управляет циклом.

Aβ усиливает действие путресцина. В гиппокампе мышей дикого типа (слева) почти нет орнитиндекарбоксилазы 1 (зеленый), но в реактивных астроцитах мышей APP/PS1 (справа) высоко экспрессируется фермент, вырабатывающий путресцин. [С разрешения Джу и др., «Клеточный метаболизм».]

Произойдет ли это in vivo? У мышей дикого типа иммуноокрашивание почти не выявило ODC1, но в реактивных астроцитах гиппокампа мышей APP/PS1 фермент был в изобилии. Как и в культивируемых астроцитах, ингибирование астроцитарного ODC1 с помощью shRNA вернуло путресцин и ГАМК к нормальным уровням. Это также успокоило астроциты, о чем свидетельствует меньшая экспрессия маркера воспаления GFAP и возвращение к гомеостатической форме клеток с более короткими отростками. Синаптическая передача возобновилась, и мыши учились в Y-образном лабиринте так же хорошо, как и дикие животные, что является показателем кратковременной пространственной памяти. Ученые сообщили, что в тесте на пассивное избегание, измеряющем долговременную пространственную память, лечение улучшило производительность, но не вернуло ее к уровням дикого типа.