Блог

Nov 01, 2023

Активация ФОМС

Том «Смерть клеток и болезни»

Клеточная смерть и болезни, том 14, Номер статьи: 339 (2023) Цитировать эту статью

426 Доступов

Подробности о метриках

Транскрипционный фактор фактор-1α, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), как главный регулятор адаптивных ответов на гипоксию, обладает двумя доменами активации транскрипции [TAD, N-концевым (NTAD) и C-концевым (CTAD)]. Хотя роль HIF-1α NTAD при заболеваниях почек признана, точные эффекты HIF-1α CTAD при заболеваниях почек плохо изучены. Здесь были созданы две независимые мышиные модели повреждения почек, вызванного гипоксией, с использованием мышей с нокаутом HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD-/-). Кроме того, гексокиназа 2 (HK2) и путь митофагии модулируются с использованием генетических и фармакологических методов соответственно. Мы продемонстрировали, что HIF-1α CTAD-/- усугубляет повреждение почек в двух независимых мышиных моделях повреждения почек, вызванного гипоксией, включая повреждение почек, вызванное ишемией/реперфузией, и нефропатию, вызванную односторонней обструкцией мочеточника. С механистической точки зрения мы обнаружили, что HIF-1α CTAD может транскрипционно регулировать HK2 и впоследствии уменьшать повреждение канальцев, вызванное гипоксией. Кроме того, было обнаружено, что дефицит HK2 способствует тяжелому повреждению почек за счет ингибирования митофагии, в то время как активация митофагии с помощью уролитина А может значительно защитить от вызванного гипоксией повреждения почек у мышей HIF-1α C-TAD-/-. Наши результаты показали, что путь HIF-1α CTAD-HK2 представляет собой новый механизм реакции почек на гипоксию, который обеспечивает многообещающую терапевтическую стратегию при повреждении почек, вызванном гипоксией.

Гипоксия, одно из наиболее распространенных патофизиологических состояний, является решающим провоцирующим фактором различных заболеваний почек [1, 2]. Хотя убедительные данные указывают на то, что тяжесть и продолжительность гипоксии определяют прогноз почек [2, 3], точные молекулярные реакции почек на гипоксию остаются во многом загадочными.

Хорошо известно, что транскрипционный фактор фактор-1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), необходим для клеточной адаптации к гипоксии [4], который жестко регулируется посттрансляционными модификациями с помощью как минимум двух отдельных кислородзависимых механизмов: гидроксилирования. остатков пролина с помощью пролилгидроксилазного домена (PHD) и гидроксилирования аспарагина с помощью фактора, ингибирующего HIF-1 (FIH-1) [5]. Исследования структурной биологии показали, что HIF-1, как главный фактор транскрипции, обладает двумя доменами активации транскрипции [TAD; N-концевой (NTAD) и C-концевой (CTAD)], которые регулируются PHD и FIH-1 соответственно [6]. Более того, убедительные исследования показали, что NTAD и CTAD могут транскрибировать разные гены, выполняя свою собственную функцию [6, 7]. Хотя роль HIF-1 изучена при ряде заболеваний почек, о чем свидетельствует генетическая и фармакологическая модуляция, отдельные функции CTAD и NTAD при гипоксических заболеваниях почек остаются неясными.

В настоящее время лиц с почечной анемией лечат специфическим ингибитором PHD, который стимулирует функцию HIF-1α NTAD [8]. Интересно, что доклинические исследования показали, что активация HIF-1α NTAD, индуцированная ингибитором PHD, защищает от острого повреждения почек (ОПП) и хронического заболевания почек. Например, Ву и др. [9] продемонстрировали, что активация HIF-1α NTAD защищает почки от ишемии/гипоксии. Между тем было подтверждено, что активация HIF-1 NTAD оказывает ренопротективное действие на диабетическую нефропатию [10]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что HIF-1α NTAD может оказывать защитное действие против заболеваний почек. Однако точная роль HIF-1α CTAD при гипоксических заболеваниях почек не совсем понятна.

Здесь мы установили мышей с нокаутом HIF-1α CTAD (HIF-1α CTAD-/-) для оценки потенциальной патофизиологической функции HIF-1α CTAD при гипоксическом заболевании почек. Интересно, что мы продемонстрировали, что HIF-1α CTAD защищает от вызванного гипоксией повреждения почек посредством митофагии, опосредованной гексокиназой 2 (HK2). Наши результаты представляют собой новый взгляд на передачу сигналов в ответ на гипоксию в почках, что обеспечивает многообещающую терапевтическую стратегию при гипоксическом повреждении почек.