Language
Камонсертиб в ответ на повреждение ДНК

Блог

ДомДом / Блог / Камонсертиб в ответ на повреждение ДНК
search

Aug 05, 2023

18 180 единиц строительной техники будут проданы в Австралии, представляя интеллектуальные строительные решения в Австралии, стимулируя рост рынка

Jun 04, 2023

18 идей для пола в ванной, которые вы, вероятно, раньше не видели

May 26, 2023

18 идей для пола в ванной, которые вы, вероятно, раньше не видели

Apr 19, 2023

20+ органайзеров для ювелирных изделий, которые помогут сортировать ваши красивые безделушки

Sep 23, 2023

Трое госпитализированы после жестокой аварии в Альгамбре с участием водителя, сбежавшего от полиции по подозрению в краже каталитического нейтрализатора

Отправьте запрос
ПРЕДСТАВЛЯТЬ НА РАССМОТРЕНИЕ

Aug 27, 2023

Камонсертиб в ответ на повреждение ДНК

Природная медицина (2023)Цитировать

Природная медицина (2023)Процитировать эту статью

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Прогнозирующие биомаркеры ответа необходимы для эффективного управления целенаправленным лечением рака. Было показано, что атаксия телеангиэктазия и ингибиторы киназы, связанные с Rad3 (ATRI), являются синтетическими летальными с потерей функции (LOF) киназы с мутацией телеангиэктазии атаксии (ATM), а доклинические исследования выявили ATRi-сенсибилизирующие изменения в других реакциях на повреждение ДНК ( ГДР) гены. Здесь мы сообщаем о результатах модуля 1 продолжающегося исследования фазы 1 камонсертиба ATRi (RP-3500) у 120 пациентов с распространенными солидными опухолями, несущими изменения LOF в генах DDR, прогнозируемые с помощью хемогеномного скрининга CRISPR для повышения чувствительности опухолей к ATRi. Основные цели заключались в определении безопасности и предложении рекомендуемой дозы для фазы 2 (RP2D). Второстепенные цели заключались в оценке предварительной противоопухолевой активности, характеристике фармакокинетики камонсертиба и связи с фармакодинамическими биомаркерами, а также в оценке методов обнаружения биомаркеров, сенсибилизирующих ATRi. Камонсертиб хорошо переносился; анемия была наиболее распространенной токсичностью, связанной с приемом лекарств (32% степени 3). Предварительная доза RP2D составляла 160 мг еженедельно в дни 1–3. Общий клинический ответ, клиническая польза и уровень молекулярного ответа для разных типов опухолей и молекулярных подтипов у пациентов, получавших биологически эффективные дозы камонсертиба (>100 мг в день), составили 13% (13/99), 43% (43/99) и 43 % (27/63) соответственно. Клиническая польза была самой высокой при раке яичников, опухолях с биаллельными изменениями LOF и у пациентов с молекулярными ответами. Регистрация ClinicalTrials.gov: NCT04497116.

Реакция на повреждение ДНК (DDR) необходима для поддержания целостности генома и выживания клеток. Потеря определенных компонентов механизма DDR приводит к различным формам геномной нестабильности1. Киназа, связанная с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), играет важную роль в DDR, запуская каскад событий в ответ на повреждение ДНК и репликационный стресс2,3. Воздействие на дефекты DDR посредством искусственной летальности является клинически проверенным подходом к лечению рака4,5,6. Примером этого подхода являются ингибиторы полиаденозиндифосфатрибозополимеразы (PARP), которые получили одобрение регулирующих органов для лечения пациентов с несколькими типами опухолей с мутациями потери функции (LOF) BRCA1 или BRCA2 (BRCA1/2) и другими выбранными изменениями. в разных настройках.

В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что ингибирование ATR является синтетически летальным при LOF киназы с мутацией атаксии-телеангиэктазии (АТМ)7,8. Хотя ранние клинические исследования, изучающие ингибирование ATR в опухолях, несущих мутации ATM или лишенных экспрессии белка ATM, показали предварительные сигналы противоопухолевой активности, оптимальный метод идентификации ATM LOF в более широкой популяции еще предстоит установить. Мы предполагаем, что точная диагностика и лечение опухолей ATM LOF требуют определения аллельного статуса (двуаллельный или недвуаллельный) и исключения изменений ATM LOF, связанных с клональным гемопоэзом. Кроме того, мы предполагаем, что ингибирование ATR приводит к противоопухолевой активности изменений DDR за пределами ATM, таких как BRCA1/2 и другие. В частности, не сообщалось о клинической активности ингибирования ATR в опухолях, устойчивых к ингибитору PARP (PARPi), включая рак с реверсивными мутациями BRCA1/2. Мы исследовали, может ли ингибирование ATR быть полезным для этих пациентов и в других критических областях, где неудовлетворены клинические потребности.

Множественные изменения рака, сенсибилизирующие ингибитор ATR (ATRI), были предложены посредством прямого хемогеномного скрининга с поддержкой РНК-интерференции или CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Мы использовали эти наборы данных хемогеномного скрининга с поддержкой CRISPR, а также внутренние и опубликованные данные доклинической проверки, чтобы идентифицировать ATRi-сенсибилизирующие изменения DDR в качестве рациональной основы для отбора пациентов для лечения камонсертибом (RP-3500) (методы и рис. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.

6 weeks) safety, tolerability, PK and PD data. The dose-limiting toxicity (DLT) rate at the proposed preliminary RP2D was 8% (2/25). All DLTs comprised hematologic toxicities (Table 2)./p>100 mg QD achieved predicted efficacious exposures based on preclinical models (efficacy associated with free concentrations of camonsertib above the in vivo tumor IC80 for pCHK1 inhibition for 10–12 h) (ref. 14). Twelve patients were enrolled in a food effect submodule (module 1c (M1c)). Administration of a high-fat, high-calorie meal resulted in modest PK changes, not anticipated to meaningfully impact the clinical safety or tolerability of camonsertib (Supplementary Fig. 3)./p>100 mg. Consistent with the mechanism of action of camonsertib, and confirming biologic activity at these dose levels, statistically significant increases in both γ-H2AX (P = 0.003, paired Wilcoxon test) and p-KAP1 (P < 0.001, paired Wilcoxon test) were observed (Extended Data Fig. 2)./p>100 mg d−1 of camonsertib, tumor response rate was 13% (13/99), and CBR was 43% (43/99). Median progression-free survival (mPFS) was 15 weeks (Extended Data Table 2). Responses included 10 by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 (eight confirmed partial responses (cPRs): three ovarian, two CRPC, one melanoma, one pancreatic and one head and neck squamous cell cancer (HNSCC); and two unconfirmed partial responses (uPRs): one ovarian and one breast) as well as three tumor marker responses per Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) or Gynecological Cancer InterGroup (GCIG) criteria (two prostate and one ovarian, respectively) (Table 3). Biomarker subgroups with responses included ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) and SETD2 (n = 1) (Fig. 2a, Table 3 and Supplementary Table 2). Additional biomarker groups with clinical benefit, but without response, included ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) and RNASEH2 (n = 1). At the time of data cutoff, 19 patients were still receiving treatment (overall treatment duration between 5 months and 15+ months). Additionally, one patient with ATM LOF went on to have a RECIST partial response (PR) after data cutoff. No patients who received camonsertib at doses considered subtherapeutic had a tumor response./p> 0.99)./p> p.E143D). Other clinical responders whose tumors had biallelic LOF included two patients with CRPC (somatic ATM and CDK12 alterations) and one with germline BRCA1-altered breast cancer. Two patients with monoallelic somatic gene loss also had responses, one with a BRCA1 alteration (HNSCC) and one with a BRCA2 alteration (melanoma). Both had high tumor mutational burden (TMB-H) with Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) mutational signatures associated with apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide (APOBEC) and ultraviolet (UV) light, respectively (Supplementary Fig. 4)./p>470 ms or treatment with medications known to prolong QT interval; history of myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia; inability to comply with protocol and follow-up procedures; treatment with strong CYP3A inhibitors or inducers, P-gp inhibitors or BCRP inhibitors within 14 d of first dose; and pregnancy or breastfeeding./p>100 mg d−1 (dose level predicted to achieve efficacious exposure), as defined in the statistical analysis plan. Additional subgroups based on tumor types or genotypes of interest were based on this efficacy analysis set. There is no evidence to suggest that the efficacy of RP-3500 will be affected by sex, race or gender. Patients were, therefore, enrolled in the study and endpoints assessed regardless of sex, gender and race. No formal statistical tests were performed in this study. However, nominal P values (two-sided) were provided for the hypothesis-generating purpose of selected exploratory endpoints, without adjusting for multiplicity. A log-rank test was used in between-group comparisons for the time-to-event endpoints (PFS and DOT), and Fisher's exact test was used in between-group comparisons for the binary endpoints (CBR, MR, etc.)./p>0.5% at any timepoint, and patients had to have at least one variant with a VAF of >1% at any timepoint. The mVAF was calculated for each timepoint for each patient, and then the mVAF ratio (mVAFR) of each on-treatment timepoint relative to baseline was calculated. For patients with multiple on-treatment timepoints, the best mVAFR was selected. Patients with ≥50% reduction in mVAFR from baseline for at least one timepoint were considered molecular responders./p>